Протималярійний засіб і антибіотик проти коронавірусу?

Є ліки?

Під час будь-якої вірусної епідемії ЗМІ, популяризатори доказової медицини і просто грамотні люди не втомлюються повторювати, що антибіотики не діють на віруси і марні при вірусних інфекціях. А іноді не тільки марні, але й відверто шкідливі, тому що, приймаються без призначення і без необхідності, сприяють виробленню лікарської резистентності у різних мешканців нашої мікробіоти.

Тим часом, якщо ви стежите за реакцією суспільства на поточну коронавірусну епідемію, ви могли помітити, що, наприклад, деякі жителі Італії скаржилися в соцмережах на лікарів, які прописують антибіотики, що заразилися. Адже «всім відомо, що антибіотики при вірусній інфекції марні». У чому ж справа? Невже лікарі не знають того, що відомо майже кожному журналісту або користувачеві фейсбуку? А справа в тому, що, з одного боку, все так і є, антибіотики, як правило, не діють на віруси, але, з іншого, в правилах бувають винятки, уточнення і доповнення.

Ми вже згадували гідроксихлорохін (торгове найменування - «Плаквеніл»), протималярійні ліки, ефективність яких проти COVID-19 була показана у випробуванні на 24 пацієнтах у Марселі. Цікаво, що найкращі результати, згідно з цим дослідженням, цей препарат дає в поєднанні з антибіотиком азитроміцином. Так, саме з антибіотиком.

Звичайно, під час пандемії новина про дослідження на всього лише 24 пацієнтів, може здатися не дуже переконливою. Тому давайте подивимося на контекст і спробуємо краще зрозуміти ситуацію.

* * *

Складно сказати, чи опублікована стаття про дослідження офіційно. Вона викладена у вигляді pdf на сайті Госпітально-університетського інституту середземноморських інфекцій (Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection, IHU Méditerranée Infection), Марсель, Франція, і в «гугл-доках». Під публікацією - DOI і прохання цитувати її як опубліковану 17 березня 2020 року в International Journal of Antimicrobial Agents. На сайті самого журналу вона при цьому поки не знаходиться. Але пандемія ж, така справа.

Пояснюючи, чому для тестування був обраний саме азитроміцин, один з науковців, які проводили це випробування, Дідьє Рауль (Didier Raoult), професор медицини IHU, сказав:

"Ми, як і інші лікарі, давно радимо давати антибіотик при вірусних респіраторних інфекціях, тому що останні часто ускладнюються пневмонією. Тому всім пацієнтам, у яких були клінічні ознаки того, що хвороба може прогресувати до ускладнення у вигляді бактеріальної пневмонії, ми давали азитроміцин. В одній науковій публікації повідомлялося, що він знижує ризик у людей, які страждають вірусними інфекціями. Інша причина полягає в тому, що, як було показано в лабораторних дослідженнях, азитроміцин, хоча і є антибіотиком, ефективний проти великої кількості вірусів. Тому, вибираючи антибіотик, ми віддали перевагу тому, який ефективний проти вірусів. І коли ми дивимося на результати тестів після застосування комбінації гідроксихлорохіну і азитроміцину, ми бачимо дуже різке зниження числа позитивних результатів ".

Трохи про противірусну активність азитроміцину

• У 2016 році в PNAS вийшла стаття про дослідження, яке показало, за результатами тестування 2177 сполук, що азитроміцин в культурі нервових клітин людини стримує зростання кількості віріонів вірусу Зіка і знижує викликані вірусом патологічні ефекти.
• Роком пізніше в журналі Antimicrobial Agents and Chemotherapy опубліковано лист групи італійських вчених, які також пишуть про здатність азитроміцину знищувати вірус Зіка в глиальних клітинах і в культурі індукованих плюрипотентних клітин людини.
• В опублікованій в 2019 році в японському The Journal of Antibiotics статті великого колективу авторів стверджується, що азитроміцин ефективний також проти вірусу пандемічного грипу H1N1 - перешкоджає проникненню останнього в клітку, а також знижує його внутрішньоклітинну активність. За словами авторів, одноразове інтраназальне застосування азитроміцину (тобто у вигляді спрею або крапель в ніс) успішно знижувало вірусне навантаження в легких і знімало гіпотермію, викликану інфекцією.

Враховуючи відому активність азитроміцину проти інших вірусів і те, що його все одно досить часто прописують при вірусних інфекціях (для лікування і профілактики бактеріальних ускладнень; зокрема, у свіжому китайському звіті з лікування вже COVID-19 згадувалося, що зі 138 пацієнтів 25 осіб отримували азитроміцин), логічно було б перевірити і його активність проти нового коронавірусу. Нехай і в поєднанні з іншим препаратом.

Отже, чому обрано азитроміцин, зрозуміло. А чому гідроксихлорохін? Де плазмодії, для боротьби з якими він розроблений, і де віруси? Можливо, справа в тому, що доктор Рауль займається гідроксихлорохіном вже давно. Ще в 2014 році він був серед авторів роботи про те, як тривале лікування поєднанням гідроксихлорохіну і доксицикліну впливає на мікробіоту і зміну маси тіла. Логічно, що при виникненні нових загроз спадає на думку спробувати вже відоме, те, що вже працювало з чимось іншим і з властивостями чого дослідник добре знайомий. Тим більше що в даному випадку бути добре знайомим з препаратом означає - знати, в тому числі про дослідження його впливу на віруси.

Що таке гідроксихлорохін? Хлорохін - це синтезована компанією Bayer в 1934 році похідна хініна для заміни останнього в боротьбі з малярією. Гідроксихлорохін відрізняється від хлорохіну гідроксильною групою, він також активний проти малярії, при цьому менш токсичний, може застосовуватися у високих дозах довгий час, добре переноситься пацієнтами. Згодом з'ясувалося, що він активний не тільки проти малярійного Plasmodium falciparum, але і проти всіх плазмодіїв, багатьох інших найпростіших, різних бактерій і деяких грибків. Гідроксихлорохін (a) і хлорохін (b).

Ще в 1990-ті роки, через дешевизну, простоту виробництва і відносну нешкідливість хлорохіну, вчені стали замислюватися про можливість перепрофілювати його на боротьбу з вірусами. І незабаром він показав перші результати проти вірусу імунодефіциту людини 1 типу. Результати, правда, in vitro і на мишах, дуже скромні, але надихнули багатьох вчених випробувати його і на інших вірусах. Так що на момент початку епідемії COVID-19 вже була більш-менш переконливо підтверджена in vitro активність хлорохіну проти вірусу сказу, поліовірусу, вірусів гепатиту A і C, декількох різновидів вірусу грипу, а також вірусів Зіка, Ебола, конго-кримської геморагічної лихоманки, чикунгуньї, простого герпесу і гепатиту B. При такій широкій противірусній активності, нехай і без належного підтвердження клінічними випробуваннями, прагнення спробувати застосувати препарат для лікування нової небезпечної вірусної інфекції виглядає виправданим.

12 березня колектив марсельських вчених, що включає в т. ч. доктора Дідьє Рауля, опублікував у International Journal of Antimicrobial Agents дуже переконливу статтю про те, чому хлорохін, мабуть, повинен бути ефективний проти коронавірусу (стаття дуже швидко прийнята до друку і опублікована з позначкою «Запрошена робота на тему COVID-19»). У статті є історична довідка, безліч посилань і навіть досить докладний розбір імовірної фармакодинаміки.

Важливо і те, що хлорохін, як і гідроксихлорохін - не експериментальні речовини, а препарати, які давно пройшли клінічні випробування (правда, це були випробування з інших приводів, але, принаймні, вони пройшли випробування безпеки), виробляються і є в аптеках.

Ідея спробувати хлорохін, мабуть, прийшла в голову марсельським дослідникам не першим. Що не дивно, оскільки першими безпосередньо з новою інфекцією вчені зіткнулися не у Франції, а в Китаї, де і почалася епідемія. Вже наприкінці січня китайські ЗМІ повідомляли, що медики і вірусологи з Академії військово-медичних наук і Уханьського інституту вірусології при Китайській академії наук випробували хлорохін у клініці і виявили, що він (поряд з двома іншими препаратами, ремдесивиром і ритонавіром) добре протидіє новому коронавірусу. Отримавши ці результати, китайські вчені відразу ж запросили у регулюючих органів дозволу на клінічне застосування досліджених ліків проти нової інфекції.

Повз гідроксихлорохіну китайські вчені в спробах побороти коронавірусну епідемію також не пройшли. 9 березня в Clinical Infectious Diseases група китайських авторів опублікувала дослідження його ефективності проти SARS-CoV-2 на культурі клітин Vero. Результат: виявлено, що гідроксихлорохін має більшу здатність інгібувати SARS-CoV-2 in vitro, ніж хлорохін.

І тут вступають сучасні медіа. Китайське дослідження потрапило у відеоогляд MedCram. На цей огляд послався в твіті Ілон Маск (з коментарем: «Можливо, гідроксихлорохін краще»; і можна собі уявити, скільки народу по всьому світу після цього твіту побігла купувати «Плаквеніл»). У відповідях на цей твіт Маска з'явився твіт Грегорі Рігано (Gregory Rigano), співробітника медичного факультету Стенфорда (Stanford University School of Medicine) і керівника проекту, результатом якого і стало марсельське дослідження. У самій публікації на сайті IHU він, щоправда, в співавторах не вказаний, але на сайті covidtrial.io його роль роз'яснюється.

І ось у відповіді Маску він коротко, мовою твіттера, вказав на головний результат дослідження:

"600 мг гідроксихлорохіну на добу - і через 6 днів 90% пацієнтів дають негативний тест на COVID-19. 96% з контрольної групи через 6 днів дали позитивний результат ".

Переконливо?

Здається, що так. Для остаточної впевненості почекаємо результатів досліджень з більшим числом випробуваних. А поки тримаємо в голові, що якщо лікар призначає при вірусній інфекції протималярійний засіб і антибіотик, то не обов'язково тому, що він не читав газет і соцмереж, де всім все давно пояснили, і не розуміє, що робить. Принаймні, якщо це протималярійний засіб - гідроксихлорохін, а антибіотик - азитроміцин.

Більш свіжу інформацію з питання дивіться у статтях:

1. Фахівці вважають: стверджувати, що поєднання гідроксихлорохіну та азитроміцину виліковує COVID-19, передчасно,

2. Не їжте ліків, подумайте. До новини про розробку терапії COVID-19 на основі мефлохіна.